EGFR这个靶点里，小分子药物一直占有举足轻重的地位，然而今年EGFR双抗的获批，以及最新EGFR ADC临床数据的披露，将人们的关注慢慢向非小分子药物转移了。

1. 小分子与抗体之争 

2. EGFR ADC/双抗赛道简析

3. 临床进展

4. 结语

全球首个针对EGFR的药物易瑞沙最早于2002年在日本上市，至今快接近20年了。EGFR是一种跨膜蛋白，按照其所处位置的不同，市面上的药物主要分为两大类，作用于胞内域的小分子抑制剂，和作用于胞外域的抗体类药物。

图1 EGFR信号通路（来源：资料1）

膜受体向来是抗体类药物的强项，然而对于EGFR药物来说，过往所展示的销售情况并非如此。2020年，第三代EGFR小分子抑制剂奥希替尼的年销售额似乎比目前在售的所有EGFR抗体类药物年销售额加起来都要高，而众多EGFR单抗里只有“争议药物”耐昔妥珠单抗获批治疗大癌种NSCLC。

图2 部分EGFR在售药物（来源：公司年报和FDA label，丰硕创投整理）

安全性方面，这些药物都会出现ILD和肺栓塞，奥希替尼与其他抗体药物不同的是会出现QTc间期延长，而仅在抗体类药物较为常见的包括低镁血症（除双抗）、皮肤毒性、心肺骤停（仅西妥昔单抗和耐昔妥珠单抗）和IRR，另外，FDA批准的EGFR单抗药物全都有黑框警告。

从癌种获批方面以及安全性方面，都可以解释为什么EGFR小分子药物卖的比单抗类药物好，似乎将矛头指向作用于EGFR胞外域的药物都不能取得很好的临床价值。

但是，EGFR双抗Amivantamab的上市将是扭转这一局面的转折点。有效性方面，它属于第四代EGFR抑制剂，能够治疗外显子20插入突变。安全性方面，它的注意事项里没有单抗类药物低镁血症和心肺骤停等不良反应，给针对EGFR胞外域的药物开发打了一针“强心剂”。

目前针对EGFR的ADC/双抗临床在研药物大约有12款，除了Rakuten、乐普生物旗下的美雅珂公司和Sutro/默克为ADC外，其余全是双抗。

图3 EGFR临床在研药物（来源：clinicaltrials和CDE，丰硕创投整理）

双抗里面，根据另一个靶点的不同分为3类，一类是同一细胞不同靶点，如cMET，一类是T/NK细胞衔接器，如CD16A/CD28/CD3,一类是捕捉细胞因子，如TGFβ。

图4 部分EGFR双抗结构示意图（来源：公开资料，丰硕创投整理）

由于目前EGFR小分子抑制剂占据绝大多数的市场份额，它们的获得性耐药机制主要与作用于EGFR胞内域后，多条下游信号通路的异常有关，有别于作用于胞外域的双抗/ADC，理论上双抗/ADC是有可能既替代EGFR小分子抑制剂的现有作用，也可以解决它们的耐药问题，市场前景广阔。那么这方面相关的临床进展表现如何？

Akalux是一款EGFR ADC光疗法，通过体外红外线局部照射，定点刺激毒物的释放，破坏肿瘤细胞膜完整性，导致肿瘤细胞死亡。于2020年9月在日本上市，获批用于治疗局部头颈癌。这种疗法由于其治疗条件苛刻，医院需配备配套激光系统，以及对转移性肿瘤的无力大大限制了其应用前景。

Amivantamab是一款EGFR/cMET双抗，通过抑制EGFR/cMET介导的信号通路，来杀伤肿瘤细胞。于2021年5月FDA有条件批准上市，用于治疗经铂化疗进展的EGFR Exon 20ins NSCLC。双抗再细分点可以分为信号通路转导型与免疫细胞桥接型，而Amivantamab则属于信号通路转导型。目前其获批的是铂化疗后的NSCLC，并不是经过EGFR-TKI治疗的，而在经过EGFR-TKI治疗后耐药的NSCLC患者，其相关膜受体及其下游信号通路都发生了许多变化，也就是说下游的信号转导已经不受药物控制了，这就不得不对通过信号通路转导的双抗是否还能发挥相应疗效产生了疑惑。

图5 奥希替尼耐药机制（来源：资料2）

还有一款披露了临床数据的是乐普生物旗下的美雅珂公司的MRG003，它是国内首款进入临床阶段的EGFR ADC药物，由人源化抗EGFR单抗与毒素微管蛋白抑制剂MMAE通过可降解的vc连接子偶联而成。目前获批上市的ADC药物中，同样采取可降解linker和MMAE毒物的有Agensys的enfortumab vedotin（PVRL4）、罗氏的polatuzumab vedotin（CD79b）、Seagen的brentuximab vedotin（CD30）以及荣昌生物的disitamab vedotin（HER2），针对的靶点都是不一样，而针对EGFR这个靶点进度最快的MRG003有望进入到这个大家庭里。

安全性方面，在Ib期里，39名患者中有10名报告了与MRG003相关的SAE（26.0%），介于奥希替尼（18%）与Amivantamab（30%）之间。

有效性方面，HNSCC的ORR为40%（4/10），优于西妥昔单抗的13%，NPC的ORR为44%（4/9），优于君实生物的PD-1单抗特瑞普利单抗的23.9%。上述数据均是非1L疗法，且为单药，展示出优秀的前景。

在肺癌方面，作为中国发病率最高的癌种，2020年大约新增92.41万人。其中NSCLC约占肺癌的80%-85%，EGFR阳性NSCLC约占NSCLC的60%。

图6 2020年中国发病率最高的十种癌症（来源：资料3）

据医学界肿瘤频道最新公布的3例临床结果显示，病例1患者为晚期原发性支气管肺癌（腺癌），接受埃克替尼一线治疗超过13个月之久，进展（不存在T790M突变）后入组MRG003针对EGFR阳性晚期NSCLC进行的2期临床试验，治疗仅2次（6周），靶病灶直径总和缩小51.1%，疗效评估达PR。

病例2患者为晚期右肺腺癌，接受吉非替尼一线治疗近15个月，进展后接受阿美替尼二线治疗5个月余，疾病再次进展，入组2期临床试验，接受MRG003治疗仅2次（6周），靶病灶直径总和缩小50.1%，疗效评估达PR。

因为ADC药物主要依赖于EGFR亲和力以及内吞能力，与下游的信号通路异常关系较弱，这就使得其有可能涵盖了目前EGFR-TKI已有兼耐药后的所有市场。

病例3患者为晚期肺鳞癌（包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E、MET外显子14、RET或NTRK基因组异常均为阴性），接受多西他赛+顺铂（DP）方案一线治疗，12个月后疾病进展。随后入组2期临床试验接受MRG003治疗仅2次（6周），靶病灶直径总和缩小54.1%，疗效评估达PR，EGFR阴性也有效，进一步扩大了适应人群，意味着具有抢占PD-1市场的可能，这主要得益于ADC药物特有的“旁观者效应”。

而O药与K药之争最精彩的地方莫过于谁先占领1L NSCLC市场，K药首先获批1L NSCLC并在之后几年连续填补1L NSCLC，使其成为当之无愧的PD-1药王，年销售额直达143亿美元。

图7 O药与K药历年来销售额（来源：公司年报，FDA官网）

从这款EGFR ADC披露的现有临床数据来看，它的未来空间很大，展示了挑战EGFR-TKI与PD-1市场的潜力，随着适应症的逐步往前推进，配合乐普生物的BD能力，直指近百万人的肺癌市场，值得保持长期关注。

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文章来源：丰硕创投